Avatares químicos

Un nuevo método para producir medicamentos

En el transcurso del último siglo, se ha visto que las enfermedades han ido evolucionando con mayor rapidez, lo que obliga a que se desarrollen tratamientos eficaces en poco tiempo. Hoy en día, es posible lograrlo mediante algunos sistemas computacionales, con los cuales, se pueden encontrar nuevas moléculas para producir medicamentos y, en algunos casos, se pueden seleccionar las más potentes, más específicas y las menos tóxicas o con menos efectos adversos.

¿Qué son?

En el ámbito de la química, se utiliza el término ‘avatar’ para referirse a la descripción de un modelo computacional o simulado de una molécula, compuestos o sistemas químicos; es decir, los avatares químicos se usan para predecir propiedades y comportamientos de sustancias químicas, realizar simulaciones y estudios teóricos, y acelerar el proceso de descubrimiento de nuevos materiales.

Dicho de otra forma, los avatares químicos son representaciones tridimensionales de las moléculas de las sustancias medicinales, que se construyen utilizando herramientas computacionales. Estos avatares nos permiten ver el orden en el que los átomos se unen, su distribución en el espacio y cómo interactúa la sustancia con otras moléculas, lo que nos ayuda a desarrollar nuevos fármacos para tratar, diagnosticar o prevenir enfermedades. Todo ello se simula mediante cálculos matemáticos.

La distribución tridimensional de los átomos determina el efecto biológico de la molécula y es donde se puede ver su capacidad para alterar el funcionamiento de las células del organismo. Esta molécula se denomina ‘ligando’, el cual debe unirse primero a un componente de la superficie celular, que denominamos ‘receptor’ y ‘diana farmacológica’ para modificar estas actividades. Esta unión hace que la célula active o detenga determinadas funciones, a lo que se conoce como mecanismo de acción farmacológica.

Gran parte de la tecnología informática se originó a partir de granos de arena. El principal componente de la arena, el silicio, es el segundo elemento más común en los ordenadores modernos. Debido a la analogía con las investigaciones in vivo e in vitro, a la investigación química y biológica basada en la simulación por ordenador se le conoce como estudios in silico.

¿Cómo funcionan?

En la farmacología tradicional, las sustancias químicas potencialmente terapéuticas, como las extraídas de las plantas, se probaban en tejidos o animales vivos, para ver cómo afectaban al organismo; posteriormente, se buscaba el principio activo (elemento responsable de la actividad biológica). Después, se aislaba la acción de esta sustancia química, para estudiarla y reproducirla en otros ambientes y verificar si no presentaba algún efecto adverso.

Sin embargo, los métodos de diseño in silico de fármacos van al contrario de la farmacología convencional, ya que, en lugar de empezar con la sustancia cuyos efectos interesa estudiar, primero, se elige una proteína receptora de la célula como diana farmacológica y, luego, se buscan compuestos que puedan unirse a ella. Otra opción es empezar con una molécula determinada y buscar la proteína receptora con la que la molécula puede interactuar en la célula.

Asimismo, en todas las técnicas de diseño in silico, se requiere el conocimiento de las estructuras, tanto de los posibles compuestos farmacológicos como de las proteínas de la superficie celular. Para determinar estas estructuras, se emplean métodos experimentales, como la cristalografía de rayos X, que se utilizó para desvelar la estructura del ADN, y la resonancia magnética nuclear, que crea una forma de imagen bidimensional o tridimensional de las estructuras.

Una vez que se tienen las imágenes de las estructuras, éstas se convierten en números, lo que es similar a medir a una persona y poner sus datos en un archivo, para crear su avatar digital. Para almacenar la información, se utilizan bases de datos en diferentes bibliotecas virtuales, las cuales son utilizadas por herramientas bioinformáticas, para crear modelos matemáticos que predicen la posible unión entre el ligando y el receptor.

Examinar la capacidad de un ligando para unirse a la proteína diana de una célula es uno de los métodos utilizados para descubrir si posee alguna característica farmacológica. El método más popular para ello es el acoplamiento molecular, que no sólo indica si un ligando y una proteína son compatibles, sino que, también, pronostica la fuerza de la unión y la variante del ligando que más se parecerá a la proteína diana. La duración del efecto del nuevo fármaco suele estar determinada por la fuerza de unión; cuanto más fuerte sea ésta, más duradero será el efecto.

La conformación bioactiva se refiere al modo en el que un ligando activa o inhibe el funcionamiento de su receptor. En el acoplamiento rígido, el ligando se mueve para identificar un modo de unión de alta fidelidad, mientras que la proteína se mantiene en un lugar geométrico fijo. Cuando se utiliza el acoplamiento flexible, la proteína experimenta cambios dinámicos hasta localizar la conformación bioactiva del ligando. Encontrar una pieza que encaje en un agujero determinado equivaldría a un acoplamiento rígido, mientras que darle la forma óptima para el agujero equivaldría a un acoplamiento flexible. El ordenador asigna una puntuación a cada conformación (o forma geométrica) del ligando. Las proteínas con las puntuaciones más altas son las más estables y las que necesitan menos energía para unirse a la proteína diana.

Aunque la nueva molécula tenga grandes posibilidades de unirse a la diana, puede ser extremadamente venenosa, desintegrarse muy rápido en el organismo e, incluso, ser imposible de absorber. En consecuencia, hay que tener en cuenta otras cualidades en el diseño de un ligando, para que sea clínicamente eficaz.

Existen otras técnicas in silico que ayudan a determinar las cualidades fisicoquímicas, tóxicas, e inclusive, la dosis a la que los compuestos recién creados ejercerán su actividad para superar estas dificultades. Estos atributos contrastan el ligando con medicamentos conocidos que tienen una estructura y características similares. A partir de ahí, se crea el modelo matemático que servirá de base para sus predicciones.

Con esto, se disminuye o elimina, casi por completo, la cantidad de pruebas y animales necesarios para ensayar el nuevo fármaco, ya que estos modelos proporcionan una noción de sus cualidades. Además, con ayuda de técnicas in silico, es posible elaborar una lista de compuestos potenciales con actividad farmacológica y sintetizar sólo los más prometedores.

¿Qué le parece esta nueva forma de elaborar fármacos?